มหาวิทยาลัยมหิดลในปัจจุบัน มีจุดกำเนิดมาจากมหาวิทยาลัยแพทย์ศาสตร์ ที่ก่อตั้งขึ้นมาตั้งแต่ พ.ศ. 2486 การเปลี่ยนแปลงเป็นเช่นปัจจุบัน เกิดขึ้นในปี พ.ศ 2507 โดยดำริของคณาจารย์และผู้รับผิดชอบในขณะนั้น ที่จะขยายมหาวิทยาลัยแพทย์ศาสตร์ ให้เป็นมหาวิทยาลัยที่สมบูรณ์แบบ เพื่อให้สอดคล้องและตอบสนองต่อความต้องการของสังคมและประเทศ และมีความเห็นพ้องว่าควรขอพระราชทานนาม “มหิดล” ให้เป็นชื่อของมหาวิทยาลัยที่จะจัดตั้งขึ้นใหม่ ต่อมาจึงได้มีการขอพระบรมราชานุญาต เข้าเฝ้าพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มหิตลาธิเบศรรามาธิบดี จักรีนฤบดินทร สยามินทราธิราช บรมนาถบพิตร (รัชกาลที่ 9) เพื่อกราบบังคมทูลพระกรุณา  ในปี พ.ศ. 2512 พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ประกาศว่า โดยที่เป็นการสมควรปรับปรุงมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ ให้เป็นมหาวิทยาลัยที่สมบูรณ์ แบบ และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามมหาวิทยาลัยว่า มหาวิทยาลัยมหิดล อันเป็นพระนามของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก แทนชื่อมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์เดิม และนั่นคือจุดกำเนิดของคณะสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์อย่างเป็นทางการ ในฐานะเป็นคณะที่ 12 ของมหาวิทยาลัยมหิดล ด้วยผลแห่งการประกาศของสำนักนายกรัฐมนตรีดังกล่าว  ในปี พ.ศ.2515 มหาวิทยาลัยเริ่มเตรียมการบริหารคณะ โดยแต่งตั้งศาสตราจารย์ นพ.ชัชวาล โอสถานนท์ อดีตอธิการบดี ทำหน้าที่เป็นผู้รักษาการคณบดีท่านแรกของคณะสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์ ภารกิจเร่งด่วนในระยะแรก คือ จัดการศึกษาวิชาการศึกษาทั่วไปสำหรับนักศึกษาระดับปริญญาตรีให้กับมหาวิทยาลัย  ในปี พ.ศ. 2517 คณะสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์ มีการจัดโครงสร้างการบริหารภายในอย่างเป็นทางการ โดยแบ่งออกเป็น 3 ภาควิชา คือ ภาควิชาสังคมศาสตร์ ภาควิชามนุษยศาสตร์ และภาควิชาศึกษาศาสตร์ และสำนักงานคณบดี และในปีต่อมา คณะฯจึง เริ่มจัดการศึกษาในระดับบัณฑิตศึกษาขึ้น เริ่มต้ นจากระดับปริญญาโทและขยายเรื่อยมาจนถึงปัจจุบัน พ.ศ. 2525 คณะฯได้ย้ายที่ทำการจากวิทยาเขตพญาไท มายังวิทยาเขตศาลายาในอำเภอพุทธมณฑล จังหวัดนครปฐม โดยเป็นคณะแรกในวิทยาเขตศาลายาที่มีการจัดการศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา  ปัจจุบัน คณะสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์ ประกอบด้วย 4 ภาควิชา และ 4 สำนักงาน